DIABETES MELLITUS TIPO 2 E TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR:

Por um lado, resultados de vários estudos concluem por uma relação bidirecional entre TDM e DM2 (Golden et al., 2008; Zhuang et al., 2017; Beran et al., 2022; Muzambi et al., 2022; Antoniou et al., 2023; Basiri et al., 2023). No entanto, por outro, a relação seria unidirecional (Burns et al., 2022; Maina et al., 2023). A despeito de tal controvérsia, a associação entre as duas doenças se apresenta como bem estabelecida. Algo importante a ser salientado é que os resultados dos estudos destacam a importância da avaliação e tratamento do TDM em pacientes com DM2, especialmente considerando-a como uma complicação significativa do transtorno psiquiátrico. Consideramos tal associação como algo bem sério devido à gravidade tanto do DM2 quanto do TDM, justificando a pertinência da continuidade de tais estudos.

O DM 2 se apresenta intimamente associada à resistência insulínica (RI). Em termos gerais, RI denota a presença de resposta biológica diminuída a ação da insulina exógena ou endógena no metabolismo da glicose nos tecidos alvos (Lopes, 2016). Aqui, pois, nesse ponto, torna-se necessária uma maior abordagem de tal RI. E para isso temos de abordar a Síndrome Metabólica (SM). O que é a SM?

SÍNDROME METABÓLICA (SM):

De acordo com Matos et al. (2003), trata-se, na SM de um transtorno metabólico que reúne em uma única entidade uma série de alterações metabólicas relacionadas ao depósito ectópico de lipídeos (principalmente a gordura visceral), resistência insulínica (RI) e inflamação sistêmica crônica leve. Com isso, no início da SM, temos correlacionadas: obesidade (gordura visceral), dislipidemia, Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e hiperglicemia (Lopes, 2016). A RI é o vínculo entre obesidade, gordura visceral, dislipidemia com a SM. Esse grupo de fatores de risco modificáveis estão associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), aterosclerose (Doença Cardiovascular- DCV) e, aqui destacamos: alterações cognitivas (Corrêa, 2024). Nesse contexto conceitual, RI denota a presença de resposta biológica diminuída a ação da insulina exógena ou endógena no metabolismo da glicose nos tecidos alvos (Lopes, 2016).

Na ligação da insulina ao seu receptor destacam-se 2 vias: a via metabólica da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K/AKT) e a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) (Carvalheira et al., 2002; Cruz & Paula, 2021; Li et al., 2022). A via metabólica PI3/AKT irá levar à captação e ao processamento da glicose, bem como a produção de óxido nítrico (NO) que leva a elasticidade dos vasos, favorecendo a vascularização. Com a RI, ocorrerá, pois, diminuição do metabolismo da glicose e da produção de NO. Como resultado, a glicose deixa de ser captada pelas células periféricas, deixando de entrar para dentro das mesmas, aumentando a sua concentração plasmática, o que leva a maior secreção de insulina. Ademais, ocorrerá alteração da vascularização por alteração da elasticidade dos vasos, tendendo a maior rigidez.

Já a via MAPK é responsável por regular os efeitos dos fatores de crescimento (VEGF e PDGF) e promover uma diferenciação adequada da musculatura dos vasos. Com isso e baseados no fato de que ela estimula a produção de NO, podemos dizer que em condições normais, a insulina é antiaterogênica. No entanto, com a RI, ela se torna proaterogênica. Isso porque ocorrerá uma hiperestimulação dessa via (MAPK), levando ao desencadeamento da produção de citocinas inflamatórias (NF-Kbeta, maior uso do SOS responsável por aumento da IL-1, IL-6 e TNF-alfa), à maior síntese de colesterol, fatores de crescimento vascular (IGF-1, PDGF), angiotensina 2 (Ag2) e vasoconstrição, aumentando a inflamação crônica (Li et al, 2022). Tal como Lopes (2016) indica, este quadro provocará uma hiperinsulinemia que irá desencadear manifestações tais como:- ⁠Obesidade; - ⁠Dislipidemia; - ⁠hipertensão arterial sistêmica (HAS); - ⁠Síndrome de Ovários Policísticos (SOP); - ⁠Esteatose hepática gordurosa não alcoólica;- ⁠Hiperuricemia (acúmulo de ácido úrico no sangue);- hiperglicemia- DM; e - ⁠Estados inflamatórios crônicos e pró-aterosclerótico.

OBESIDADE E SM:

Dessa forma, quando falamos de obesidade, nossa maior preocupação é a gordura visceral, que vai predispor a ação da insulina a defeitos sistêmicos. Tal RI leva a SM que, por sua vez, predispõe a DM2. Isso está associado ao estilo de vida (sedentarismo) e acesso à comida processada (Lopes, 2016). A título de contextualização, cabe trazer que o diagnóstico de SM, de acordo com a Federação Internacional de Diabetes (IDF, 2019), ocorre a partir de: obesidade (cintura abd: >90cm em Homens e >80cm Mulheres)+ 2 dos fatores abaixo:

# Glicemia de jejum (GJ) >=100 ou DM2 (RI);

# Dislipidemia (DLP): TG >=150 ou HDL < 40/50 ou tratamento com estatina;

# Pressão Arterial (PA) >= 130/85 ou em tratamento com anti-hipertensivo.

A síndrome metabólica e o DM2 estão intimamente associados devido às consistentes semelhanças em suas fisiopatologias. Sabemos das implicações patológicas de quadros de DM2 não devidamente tratados, tais como o desenvolvimento de alterações macrovasculares crônicas compreendidas pela doença cardiovascular (DCV) e insuficiência venosa periférica; e alterações microvasculares crônicas que abrangem a insuficiência renal e a retinopatia diabética. Ademais, uma outra complicação crônica que temos é a neuropatia diabética (Lopes, 2016). Mas, algo que também tem sido ressaltado são as alterações cognitivas. Isso porque este ponto das alterações cognitivas nos remete ao transtorno depressivo, que como pontuamos, inicialmente, de acordo com a literatura, se apresenta bastante relacionado ao DM2. Isso porque de fato, as doenças somáticas relacionadas à RI podem impactar negativamente no desempenho cognitivo, mesmo em indivíduos sem comorbidades psiquiátricas. Curiosamente, os sintomas de TDM mais frequentemente associados à RI são comprometimento da cognição e anedonia, que também são os mais difíceis de tratar com os medicamentos antidepressivos existentes (Hamer et al., 2019; Tan & Tan, 2021; Fanelli & Serretti, 2022).

TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR (TDM):

O TDM é um tipo de transtorno psiquiátrico do humor, sendo que para desenvolvê-lo o indivíduo precisará de uma predisposição genética para tal. De fato, fatores psicológicos tais como traumas passados ou distorções cognitivas intervirão na qualidade de gatilhos (Sadock; Sadock, 2007). Dito isso, torna-se oportuno, nesse ponto, abordarmos os critérios diagnósticos do TDM.

De acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais- DSM-V (American Psychiatric Association, 2014), o TDM é constituído de 5 sintomas em 9 listados, sendo que esses sintomas devem estar presentes em pelo menos 2 semanas. Ademais, os sintomas devem causar sofrimento significativo ou prejuízo no funcionamento em áreas importantes da vida.

Os sintomas fundamentais são:

1- Humor deprimido: o indivíduo que se encontra triste, vazio, sem esperança; 2-Anedonia que consiste na perda de interesse ou prazer: O paciente relata não ver mais graça em nada da vida, não sente prazer sexual, prazer em sair de casa com os amigos, se configurando, portanto, como outro dos sintomas maiores para o estabelecimento do diagnóstico de TDM.

Neste exato ponto, torna-se muito importante destacar que esses dois sintomas maiores devem estar presentes para realizarmos o diagnóstico de transtorno depressivo maior, um deles ou ambos. Além de pelo menos um dos dois sintomas maiores mencionados, o paciente há de apresentar outros sintomas (totalizando pelo menos cinco) tais como:

1-Energia reduzida levando a uma fadigabilidade aumentada: Pacientes depressivos apresentam vontade reduzida; 2-Retardo ou agitação psicomotora; 3-Capacidade diminuída para pensar e se concentrar; 4-Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio: este critério configura gravidade do quadro; 5-Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva; 6-Insônia (depressão típica) ou hiperinsônia (depressão atípica); 7-Perda (depressão típica) ou ganho de peso ou apetite (depressão atípica).

Por fim, torna-se relevante ressaltar que, a gravidade do quadro depressivo se relaciona com o número de neurotransmissores envolvidos. Por exemplo, enquanto quadros menos graves estão mais associados com o sistema serotoninérgico, se já houver o envolvimento da noradrenalina, estaremos diante de uma depressão melancólica, mais profunda. Tanto o é que podemos fazer face a um quadro muito grave que é a depressão com características psicóticas, em que ocorre alteração dopaminérgica. Isso é muito importante para determinar qual fármaco será mais específico no tratamento do TDM. Mas, e sobre a relação entre DM 2 e TDM?

DM2 E TDM:

No âmbito da dimensão biológica do TDM, a correlação entre a hipersecreção de cortisol e a depressão é uma das mais antigas da psiquiatria biológica (Sadock; Sadock, 2007). Os autores mencionados destacam que um indivíduo com alteração de comportamento aumentaria a produção de cortisol, o que teria efeito sobre a sua imunidade. Tal efeito, por sua vez, refletiria no Sistema Nervoso Autônomo (SNA), sendo possível identificar uma leitura que aborda o TDM a partir da interação entre os sistemas psíquico, endócrino, imune e neurológico.

Embora, alguns estudos reivindiquem não existir relação ou apenas uma associação moderada entre TDM e cortisol, em muitos trabalhos analisados tal associação continua a ser defendida (Grasiele et al., 2002; Sadock; Sadock, 2007; Abell et al., 2016; Horsch et al., 2016; Wagner et al., 2016; Melin et al., 2017; Van Dam et al., 2018; Annameier et al., 2018; Beran et al, 2022; Burns et al., 2022; Antoniou et al., 2023; Basiri et al., 2023; Maina et al., 2023).

Desse modo, em pacientes com depressão mais grave, os níveis de cortisol mostram-se aumentados quando comparados a pacientes com TDM leve (Mello et al., 2007). Além disso, foi verificado que hipercortisolemia com envolvimento de diminuída concentração de TNF-alfa pode desempenhar um importante papel na supressão da resposta IgG em pacientes deprimidos. Nesta direção, foi encontrada associação entre a baixa conectividade hipotálamo-hipocampo e a resposta elevada do cortisol em mulheres com alto humor disfórico. Ademais, foram identificados dano celular e disfunção mitocondrial causados por estresse crônico, podendo levar à liberação de DNA mitocondrial (mtDNA) na corrente sanguínea. O TDM foi associado a uma quantidade aumentada de mtDNA em leucócitos, com telômeros encurtados (Tyrka et al., 2016; Rentscher et al., 2020). Por fim, em pacientes com TDM, a influência dos traumas ocorridos na infância sobre a severidade da depressão foi mediada tanto por atitudes disfuncionais como por níveis de cortisol. Assim, o cortisol continua a ser considerado um biomarcador confiável, não invasivo e de baixo custo para pacientes psiquiátricos.

Ora, a resistência insulínica é marcada pela hipersecreção de cortisol (Lopes, 2016). Nessa direção, uma hipótese é que no início do curso do DM2, o hipocampo seja danificado, o que por sua vez leva ao prejuízo da regulação do feedback do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal e, portanto, às anormalidades neste eixo. Isso pode criar um ciclo vicioso de elevações crônicas do cortisol, levando a mais disfunção do hipocampo, resultando em elevações ainda maiores do cortisol. A prevalência de síndrome metabólica em pacientes psiquiátricos chega a ser quase o dobro quando comparado a população geral. Nesse contexto, pessoas com transtornos mentais perdem 25-30 anos de vida em comparação a população em geral, devido à, principalmente, morte cardiovascular precoce.

Resultados de pesquisa recente de Krupa et al. (2024) indicam que a RI está ligada a uma maior gravidade dos sintomas depressivos, sendo considerada um marcador do estado de depressão clínica ou subclínica, variando entre sexos e etnias. Indivíduos com maior RI variaram em sintomatologia depressiva, apresentando irritabilidade, anedonia, fadiga, hipersonia e piores funções cognitivas. Outros estudos mostram ainda que a RI está elevada durante episódios agudos de TDM, mas não em períodos de remissão da doença. Ademais, destacam que a RI pode influenciar a resposta ao tratamento do TDM, sendo mediadora de mudanças na gravidade da depressão. Resultados do estudo de Krupa et al. (2024) também identificaram que há forte associação entre transtorno depressivo e DM2 em mulheres, enquanto em homens, essa associação não atinge significância estatística. Destacam que o sexo feminino teve maior gravidade de depressão relacionada a maior risco de RI, enquanto outros estudos indicam que a RI elevada associada à progressão de sintomas depressivos foi significativa em grupo de homens, com sobrepeso e idosos.

Mas, aqui impõe-se, pois uma pergunta: Então, seria as alterações do quadro de TDM que predisporia ao DM2 ou seria uma via de mão dupla? Antoniou et al. (2023) argumentam na linha da bidirecionalidade, afirmando que os dados disponíveis apoiam a relação recíproca entre DM2 e TDM Para Basiri et al. (2023), em todo o mundo, os sintomas de diabetes, depressão e ansiedade ganharam amplo reconhecimento como problemas significativos de saúde pública, com uma relação mutuamente influente entre o diabetes e estas duas condições de saúde mental, revelada por estudos, onde cada perturbação tem impacto no curso e nos resultados das outras. O papel da nutrição surge como fundamental na prevenção e tratamento da depressão, ansiedade e diabetes. Nessa direção, os autores realizam uma revisão extensa da literatura para investigar os efeitos recíprocos entre ansiedade, depressão e diabetes, incluindo seu impacto no desenvolvimento e na gravidade de cada condição. Além disso, avaliaram os efeitos da nutrição na prevenção e tratamento da depressão, ansiedade, diabetes e complicações relacionadas em indivíduos em risco. Seus achados indicam que transtornos mentais, como depressão e ansiedade, aumentam o risco de desenvolver diabetes tipo 2 e estão associados a um pior controle glicêmico, aumento de complicações relacionadas ao diabetes e taxas de mortalidade mais altas. Por outro lado, o diabetes também está associado a um risco aumentado de desenvolver depressão e ansiedade. Os fatores biológicos, psicológicos e sociais que contribuem para a comorbidade entre essas duas condições são complexos e multifacetados. Portanto, uma abordagem integrada para o manejo de ambas as condições é fundamental para melhorar os resultados dos pacientes e reduzir a carga geral da doença. Destacam a relevância da utilização de intervenções nutricionais para reduzir o risco de diabetes em pacientes com ansiedade e depressão, bem como melhorar a saúde mental em pacientes com diabetes, indicando, pois, a relevância da mudança do estilo de vida (MEV), e, portanto da educação em saúde, no manejo dessa problemática.

Por outro lado, resultados diversos (Maina et al., 2023) indicaram uma associação causal positiva do transtorno depressivo com o DM2, com um odds ratio de 1,26 (IC 95% 1,11-1,44), não sendo encontrada evidência de causalidade no sentido oposto. Os achados sugerem uma relação unidirecional entre as duas condições, destacando a influência da depressão no desenvolvimento do DM2. Alinhadamente, resultados de estudo (Burns et al., 2022) indicaram associação das trajetórias dos sintomas depressivos ao desenvolvimento de diabetes, mesmo após ajustes para variáveis sociodemográficas. Foi observado que diferentes padrões de sintomas depressivos ao longo do tempo (divididos entre sintomas depressivos baixos, baixos a moderados, moderados e elevados e crescentes) poderiam predizer o risco de diabetes em adultos de meia-idade e mais velhos. Indivíduos com sintomas depressivos elevados e crescentes apresentaram maior risco de desenvolver diabetes em comparação com indivíduos sem sintomas depressivos. Isso sugere que os padrões e a cronicidade dos sintomas depressivos ao longo do tempo podem desempenhar um papel fundamental no aumento do risco da doença. O estudo sugere que é preciso considerar a evolução dos sintomas ao longo do tempo e não apenas em um único momento. Além disso, aborda os possíveis sintomas atrelados às duas condições, como diminuição de atividade física, dieta inadequada, ganho de peso, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e aumento das atividades inflamatórias. Como conclusões, primeiramente, podemos identificar o destaque à importância das trajetórias dos sintomas depressivos na predição do desenvolvimento de diabetes em adultos mais velhos. As descobertas sugerem que o monitoramento dos sintomas depressivos ao longo do tempo pode ser útil na identificação de indivíduos em risco de desenvolver diabetes, mesmo após considerar outros fatores de risco. Em segundo lugar, podemos também identificar a relevância conferida às contribuições que a MEV, e, por conseguinte, a educação em saúde podem conferir à tal problemática.

Desse modo, podemos perceber que independente da defesa ou não por uma relação bidirecional entre DM2 e TDM, a associação entre as duas condições clínicas continua bem estabelecida, na literatura sobre a temática. Além disso, podemos identificar a ênfase sobre a MEV para o manejo da problemática compreendida pela associação entre DM2 e TDM, nas duas tendências apresentadas.

Sobre tal ênfase, Amin et al. (2023) identificaram que a implementação de atividades físicas, por um período de 12 semanas, apresentou-se como capaz para melhorar a SM dos indivíduos pesquisados. Nesse contexto, Fanelli; Serret (2022) argumentam que pacientes psiquiátricos merecem abordagem holística no contexto de medicina integrativa. Enquanto aguardam ensaios clínicos randomizados maiores que possam avaliar possíveis subgrupos adequados para medicamentos hipoglicemiantes orais no TDM, os médicos devem se esforçar para incentivar estilos de vida mais saudáveis, a fim de reduzir o risco de RI na população e, portanto, a probabilidade de doenças cardiometabólicas e TDM. De acordo com Walree et al. (2022) a existência de fatores de risco para a síndrome franqueia não apenas a pesquisa de outros fatores envolvidos como também a possibilidade do controle por meio de medicamentos, e também da MEV. Acerca ainda da evidência da eficácia da MEV no maior controle da doença conferido pelo desenvolvimento do autocuidado em saúde e, por conseguinte, da autonomia nesse âmbito, resultados da pesquisa desenvolvida por Yun et al. (2022) indicaram a associação da MEV à diminuição do risco cardiovascular, mesmo em quadros de alto risco genético para DM2. De fato, de acordo com, o acompanhamento do autocuidado em saúde em indivíduos com DM2 requer sua realização por uma ampla equipe, compreendendo dentre outros profissionais médicos, nutricionistas e psicólogos. Isso porque “estudos de intervenção referente à autonomia em DM II estabelece uma resposta positiva com o desempenho de promoção de saúde e prosseguimento com ações de autocuidado” (p.4). Segundo a atenção Farmacêutica também é importante, nesse contexto, na medida em que, dentre outras ações, fornece igualmente “aconselhamento personalizado sobre dieta, exercícios e outras medidas de autocuidado. Todas essas ações acabam por trazer qualidade de vida aos pacientes” (p.11).

CONCLUSÃO:

Desse modo, por um lado, resultados de vários estudos concluem por uma relação bidirecional entre depressão e DM2. No entanto, por outro, a relação seria unidirecional. A despeito de tal controvérsia, importa salientar que os achados destacaram a importância da avaliação e tratamento do TDM em pacientes com DM2, especialmente considerando-a como uma complicação significativa do transtorno psiquiátrico. Ademais, recomenda-se a promoção da adesão ao tratamento, avaliação regular da glicose e envolvimento da família ou suporte de cuidados domiciliares, evidenciando a relevância da mudança no estilo de vida e, por conseguinte, da educação em saúde. Sugere-se, pois, uma abordagem médica abrangente para pacientes com DM2 e TDM, visando melhorar os resultados de saúde e a qualidade de vida desses pacientes (Messina et al., 2022).

Pacientes psiquiátricos merecem abordagem holística no contexto de medicina integrativa. Enquanto aguardam ensaios clínicos randomizados maiores que possam avaliar possíveis subgrupos adequados para medicamentos hipoglicemiantes orais no TDM, os médicos devem se esforçar para incentivar estilos de vida mais saudáveis, a fim de reduzir o risco de RI na população e, portanto, a probabilidade de doenças cardiometabólicas e TDM (Fanelli; Serretti, 2022).

REFERÊNCIAS

Abell, J. G.; Stalder, T.; Ferrie, J. E.; Shipley, M. J.; Kirschbaum, C.; Kivimãki, M. et al. (2016). Assessing cortisol from hair samples in a large observational cohort: The Whitehall II study. Psychoneuroendocrinology, 73, 148-156. http://doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.07.214

American Psychiatric Association. (2014). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596

Antoniou, A.; Sotiropoulos, A.; Skliros, E.; Raptis, A; Gournellis, R.; Rizos, E; Smymis, N.; Ferentinos, P. (2023). Investigating predictorsof well-being in type 2 diabetes mellitus patients: the roleof undiagnosed depression. Psychiatriki, 29;34 (4), 269-278. http:// doi: 10.22365/jpsych.2022.093

Amin M; Wu R; Postolache TT; Gragnoli C. (2023). Novel Implication of the Prolactin (PRL) Gene in the Comorbidity of Type 2 Diabetes and Depression. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 27 (9), 4080-4084. http:// doi: 10.26355/eurrev_202305_32315

Amin, M.; Kerr, D.; Atiase, Y.; Aldwikat, R. K.; & Driscoll, A. (2023). Effect of Physical Activity on Metabolic Syndrome Markers in Adults with Type 2 Diabetes:A Systematic Review and Meta Analysis. Sports (Basel), 9;11 (5), 101. http:// doi: 10.3390/sports11050101

Annameier, S.; Bruggink, S. M.; Pivarunas, B.; Coatsworth, J. D.; Schmid, A. A.; Bell, C.; Broderick, P.; et al. (2018). Mindfulness-based Group Intervention for an Adolescent Girl at Risk for Type 2 Diabetes: A Case Report. Adv Mind Body Med. 32 (4), 9-17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6677162/

Antoniou A; Sotiropoulos A; Skliros E; Raptis A. Investigating predictors of well-being in type 2 diabetes mellitus patients: The role of undiagnosed depression. Psychiatriki. 2023, 29;34 (4), 269-278. http:// doi: 10.22365/jpsych.2022.093

Basiri, R.; Seidu, B.; & Rudich, M. (2023). Exploring the Interrelationships between Diabetes, Nutrition, Anxiety, and Depression: Implications for Treatment and Prevention Strategies. Nutrients, 15 (19), 4226. https://doi.org/10.3390/nu15194226

Beran, M.; Muzambi, R.; Geraets, A.; Albertorio-Diaz, J. R. et al. (2022).The Bidirectional Longitudinal Association Between Depressive Symptoms and HbA1c: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetic Medicine, 39 (2): e14671. http:// doi:10.1111/dme.14671

Burns, R. J.; Briner, E.; & Schmitz, N. (2022). Trajetories of Depressive Symptoms and Incident Diabetes: A Prospective Study. Ann. Behav. Med., 1;56 (3), 311-316. http:// doi:10.1093/abm/kaab094

Fanelli G; Serretti A. Depression, antidepressants, and insulin resistance: which link? European Neuropsychopharmacology 2022, 60: 4-6. http://doi: 10.1016/j.euroneuro.2022.04.011

Grasiele, L. M.; Rosimeire, M. T.; Nelson, B. C.; & Ivaldir, S. D. (2002). Prevalence of depression in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 46 (6), 674-678. https://doi.org/10.1590/S0004-27302002000600012

Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda; 2006.

Hamer, J. A.; Testani, D.; Mansur, R. B.; Lee, Y.; Subramaniapillai, M.; & McIntyre, R. S. (2019). Brain insulin resistance: A treatment target for cognitive impairment and anhedonia in depression. Exp. Neurol, 315, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2019.01.016

Horsch, A.; Kang, J. S.; Vial, Y.; Ehlert, U.; Borghini, A.; Marques-Vidal, P.; et al. (2016). Br J Health Psychol, 21 (3), 712-29

Krupa, A. J.; Dudek, D.; & Siwek, M. (2024). Consolidating Evidence on the Role of Insulin Resistance in Major Depressive Disorder. Current Opinion, 37 (1), 23-28. http:// doi:10.1097/YCO.0000000000000905

Li M; Chi X; Wang Y; Setrerrahmane S; Xie W; & Xu H. Trends in insulin resistance: insights into mechanisms and therapeutic strategy. Signal Transduction and Targeted Therapy 2022, 7:216. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01073-0

Lopes, A. C. (2016). Tratado de Clínica Médica. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan Ltda.

Maina, J. G.; Balkhiyarova; Nouwen, A.; Pupko, I.; et al. (2023). Bidirectional Mendelian Randomization and Multiphenotype GWAS Show Causality and Shared Pathophysiology Between Depression and Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 46 (9), 1707-1714. http:// https://doi.org/10.2337/dc22-2373

Melin, E. O.; Thunander, M.; Landin-Olsson, M.; Hillman, M.; Thulesius, H. O. (2017). Depression differed by Midnight cortisol secretion, alexithymia and anxiety between diabetes types: a cross sectional comparison. BMC Psychiatry, 17 (1), 335. http://doi: 10.1186/s12888-017-1495-8

Mello, A. F.; Juruena, M. F.; Pariante, C. M.; Tyrka, A. R.; Price, L. H.; Carpenter, L. L.; Del Porto, J. A. (2007). Depressão e estresse: existe um endofenótipo? Braz. J. Psychiatry, 29 (suppl1) https://doi.org/10.1590/S1516-44462007000500004

Messina, R.; Iommi, M.; Rucci, P.; Reno, C. (2022). Is it Time to Consider Depression as a Major Complication of Type 2 Diabetes? Evidence from a Large Population-Based Cohort Study. Acta Diabetologica, 59 (1), 95-104. http:// doi: 10.1007/s00592-021-01791-x

Rentscher, K. E.; Carroll, J. E.; & Colter, M. (2020). Psychosocial Stressors and Telomere Length: A Current Review of the Science. Annu Rev Public Health, 2 (41), 223-245. http://doi: 10.1146/annurev-publhealth-040119-094239.Epub 2020 Jan 3.

Sadock, B. J.; & Sadock, V. A. Compêndio de Psiquiatria. Porto Alegre: Artmed; 2007.

Tan, S. N.; & Tan, C. (2021). Vortioxetine improves cognition in mild cognitive impairment. Int. Clin. Psychopharmacol. 36 (6), 279–287. http:// doi:10.1097/YIC.0000000000000376

Van Dam, J. M.; Garrett, A. J.; Schneider, L. A.; Hodyl, N. A.; Goldsworthy, M. R.; Coat, S.; et al. (2018). Reduced Cortical Excitability, Neuroplasticity, and Salivary Cortisol in 11-13-Year-Old Children Born to Women with Gestational Diabetes Mellitus. EBioMedicine, 31, 143-149. http:// doi: 10.1016/j.ebiom.2018.04.011

Van Walree, E. S.; Jansen, I. E.; Bell, N. Y.; Savage, J. E.; Leeuw, C.; et al. (2022). Disentangling Genetic Risks for Metabolic Syndrome. Diabetes, 1;71 (11), 2447–2457. http://doi: 10.2337/db22-0478

Wagner, J. A.; Bermudez-Millan, A.; Damio, G.; Segura-Perez, S.; Chhabra, J.; Vergara, C.; Feinn, R.; et al. (2016). A randomized, controlled trial of a stress management intervention for Latinos with type 2 diabetes delivered by community health workers: Outcomes for psychological wellbeing, glycemic control, and cortisol. Diabetes Res Clin Pract. 120, 162-70. http:// doi: 10.1016/j.diabres.2016.07.022

Yun, J. S.; Jung, S. H.; Shivakumar, M.; Xiao, B.; khera, A. V.; Won, H. H. et al. (2022). Polygenic risk for type 2 diabetes, lifestyle, metabolic health, and cardiovascular disease:a prospective UK Biobank study. Cardiovasc. Diabetol., 14; 21 (1), 131. http:// doi: 10.1186/s12933-022-01560-2